来自 科技前沿 2019-09-23 15:32 的文章
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我们一直在路上,昆明植物所在新靶点抗血栓药

血栓栓塞性疾病是全球人口死亡与致残的首位原因。抗血栓药物具有重要的临床应用价值和市场价值。临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。经典药物肝素和VitK拮抗剂具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。数十年来,低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。然而,这些药物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”(抑制凝血因子IIa和/或Xa),难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必须,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。

抗血栓新药研发:我们一直在路上

天然来源的fucosylated glycosaminoglycan具有非选择性的内源性Tenase抑制活性,由于复杂多糖的化学研究存在技术上的困难,30多年来其确切结构尚存疑问;此外因具有F.XII与血小板激活活性,天然FG的实际应用价值有限。中国科学院昆明植物研究所赵金华研究组自2010年以来对FG类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究。该研究组在糖苷键选择性的FG解聚方法(Gao N, Lu F et al. Carbohydr Polym, 2015, 127, 427–437; Zhao LY, Lai SS et al. Carbohydr Polym, 2013, 98, 1514–1523)、化学结构修饰(Gao N, Wu MY et al. Mar Drugs, 2012, 10, 1647–1661; Lian W, Wu MY et al. Biochimica et Biophysica Acta 2013, 1830, 4681–4691)以及构效关系(Wu MY, Wen DD et al. Eur J Med Chem, 2015, 92, 257–269)研究方面均已取得积极进展,相关研究成果多已发表于该领域主流期刊上。

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率和致死率居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。

昆明植物所赵金华、秦红波、刘吉开课题组的研究人员赵龙岩、吴明一等,采用糖苷键选择性解聚以及寡糖纯化技术制备了一系列来源于天然FG的寡糖化合物,并首次通过纯化寡糖化合物的结构解析阐明了复杂FG的确切化学结构(侧链Fuc取代基的存在方式及其主链连接方式);通过构效关系比较研究,首次报道了强效抑制内源性Tenase系列纯化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。选择性Tenase抑制剂的发现不仅有利于进一步阐明生理性止血与病理性血栓形成的机制差异,而且具有重要的新药研发价值。实验动物研究显示,所述FG九糖具有类似依诺肝素的抗血栓活性,在等效抗血栓剂量的高倍给药剂量下,依诺肝素可显著增加大鼠出血量,而FG九糖则对出血倾向无显著影响,由此显示出重要的潜在应用价值。

■本报记者 王晨绯

皇冠官网地址,目前,赵金华研究组在基于天然FG的低出血倾向抗血栓药物研发方面也已取得新进展,其1.1类新药LFG研发项目已基本完成临床前药学和药效药理学研究,毒理及药代动力学研究正在进行中。该新药项目已申请一系列国内及国际发明专利保护(赵金华等, CN 201310127447, CN 201310099800 & CN 201410007855; Zhao JH, et al. WO 2014153995A1 & WO 2014166282A1),并准备与相关制药企业进行进一步的合作研发。

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率和致死率居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。

该成果以Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan 为题在线发表于国际杂志《美国科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)。上述FG基础及应用研究得到了云南省高端科技人才项目(2010CI116)、国家自然科学基金面上项目、中科院“技术百人”项目以及云南省科技计划项目(2013FA046, 2012FB177)的资助。

中国科学院昆明植物研究所赵金华长期以来主要从事心血管活性天然产物的药理学机制研究及新药研发。记者近日获悉,在抗血栓新药研发的漫漫征途中,他们又获得了令人瞩目的进展。

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科研人员告诉记者,血栓形成是指人体或动物在存活期间因某些诱因,血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块,或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物。

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目前,血栓治疗主要针对凝血酶(凝血酶通常是特指凝血因子IIa,实际上还存在抑制其他凝血因子的抗凝药物)和血小板或凝血因子两个环节。由此治疗路径主要分为两类,第一种是抗血小板药物,可用于冠心病、心脑血管疾病的患者,预防冠状动脉和脑血管血栓的形成;还有一类药物则针对凝血酶,也就是人们常说的抗凝药,包括肝素和华法林。

图1. 原型FG确切结构的阐明及选择性内源性因子X酶抑制剂的发现。(原型FG确切结构存在疑问①,其疑问通过糖苷键(GalNAc β1→)选择性解聚②所得纯化寡糖的结构解析③而得到阐明④;天然FG存在广泛药理学活性(如AT依赖的IIa抑制活性、血小板和FXII激活活性以及Tenase抑制活性)⑤,纯化寡糖则选择性抑制内源性Tenase⑥)

“而这些临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。”科研人员告诉记者。比如经典药物肝素,虽然具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。

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长久以来,科学家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等,在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。不过,这些药物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”,难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必需,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。

图2. 原型FG和纯化九糖对凝血因子及血小板活性的影响

赵金华的研究的最大价值正在于此。

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自2010年以来,赵金华和他的同事们开始对FG(Fucoslated glycosaminoglycan)类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究,在糖苷键选择性的FG解聚方法、化学结构修饰以及构效关系研究方面均已取得积极进展。

图3. 纯化九糖对下腔静脉血栓形成及出血倾向的影响

这项成果发表在《美国科学院院刊》。其中一位审稿人认为,这项研究“将优于研发避免新的抗凝药物在临床应用中的出血风险的抗血栓新药。此外,相关的化合物得到了很好的纯化和表征。总体而言,研究数据是可靠的、令人信服的”。

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