来自 科技前沿 2019-09-23 15:32 的文章
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藏族人为什么能适应高原环境,科学家揭示藏獒

6月11日,《美国人类遗传学杂志》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所徐书华研究组的研究成果“A 3.4-kb Copy-Number Deletion near EPAS1 Is Significantly Enriched in High-Altitude Tibetans but Absent from the Denisovan Sequence”。该项工作发展了一种搜寻人群特异拷贝数变异的新方法,检测到一段藏族特异的拷贝数缺失区域,并通过群体遗传学和生物信息学分析,推测该缺失区域可能是藏族适应高原低氧环境的关键遗传因素。

(S.西尔维希耶/编译)被称为“世界屋脊”的西藏地区可能是这个星球上最不适宜居住的几个地区之一。但是一直在此居住的藏民似乎并未受到当地不利条件的影响。近日一项研究表明,这些土生土长的藏民携带的一个基因似乎成为了他们适应严酷自然环境的关键。而令人惊讶的是,这一基因似乎有着更为神秘而久远的先祖——它们可能来自已灭绝的丹尼索瓦人(Denisovans)。

科学家揭示藏獒低氧适应机制

高原是人类进化历程中所面临过的最极端的环境,2500米以上的低氧环境,对于上千年前甚至上万年前的人类来讲,没有任何技术手段可以辅助克服,只能依赖于生物学的适应。而青藏高原上世居人群所处的地区平均海拔在3000米以上,使得高原藏族成为探索人类适应性进化机制的最理想的研究对象。近年来,借助于新一代基因组测序和基因分型技术,国内外众多科研团队在全基因组范围寻找藏族适应高原的相关基因和遗传变异。几乎所有研究都将最显著的发现指向一个编码低氧诱导因子的基因——HIF2。然而,发现这个藏族高原适应关键候选基因的随后近5年中,诸多研究一直没有找到这个基因可能与人类高原适应相关的功能变异。这导致进一步的功能机制研究无从谈起。

2010年,加州大学伯克利分校的教授拉斯姆斯·尼尔森(Rasmus Nielsen)发现藏区原住民体内携带着EPAS1基因的一种变异,从而能够应对相对低氧的环境。在4000米的高原上,空气中氧气含量较之平原地区少40%,而这一变异基因使得藏族人能够适应当地的环境。而值得一提的是,尽管藏族人和汉族人仅仅分开生活了不足3000年,他们携带这一基因的情况却大相径庭:研究表明87%的藏族人携带有该基因,而汉族人携带这一基因的比率仅有9%——至今,这种现象仍然是记录在案的,人类经历自然选择的最突出例子。

本报讯中科院上海生科院/中科院系统生物学重点实验室李亦学课题组与云南农业大学、中国农业大学等合作,通过对生存在不同海拔的犬类群体基因组进行系统分析,发现了犬类的高原适应机制。研究还揭示了高原犬类和高原居住人群在高原适应过程中的趋同进化过程。相关成果近日在线发表于《基因组研究》杂志。

在此之前的研究都着重考察单核苷酸多态性这一类变异,徐书华的研究组从几年前就开始关注其他类型的遗传变异是否可能影响到EPAS1的功能,进而促进藏族的高原适应。其研究组发展了一种搜寻人群特异拷贝数变异的新方法(WinXPCNVer),在DNA微阵列芯片的原始荧光信号中检测出一段藏族特异性缺失的约3400个核苷酸对的区域,同时通过多种实验技术和生物信息学分析技术,在2000多例世界范围的人群样本中确认了该段拷贝数缺失的发生几率。他们发现该段拷贝数缺失的频率在藏族中高达90%,其中纯合缺失个体的频率达到了50%;而在2000多个世界其他人群的样本中,其频率则只有3%,并且未发现携带纯合缺失的个体。通过参考现有的数据库和文献进行功能注释分析,研究组发现该缺失的序列上有组蛋白增强子的记号,并且与之前报道的血红蛋白浓度相关联的单核苷酸位点也具有很强的连锁效应。此外,研究组通过对拷贝数缺失区域实施长程PCR和Sanger测序法进一步验证了这一缺失在藏族群体中的高频存在,并确定了该缺失区域的断点在基因组的精确位置。随后,研究组还对七个藏族个体进行了全基因组深度测序,并未发现除此之外的其它藏族特异的拷贝数变异——从而给予针对这个拷贝数变异进一步研究的最大优先权重。该研究提供的一系列发现和证据,都提示了该拷贝数缺失在藏族低氧适应中可能的重要功能意义。尽管在功能上尚未得到实验验证,该缺失的发现为研究藏族的高原适应性机制开拓了新的视野。

研究人员对40名汉族人和40名藏族人的EPAS1基因进行了测序分析,并得到了惊人的结果。测序结果发现藏族人所携带的EPAS1基因与其他人存在非常大的差异——大到几乎不可能是藏族世系逐渐形成的。这一帮助藏族人适应高原环境的基因,很可能来自另一人种。

据了解,科研人员沿青藏高原茶马古道采集了6种品系的犬类共60个样本,并采用全基因组深度测序方法,得到6.75T的总数据量。李亦学表示,这是迄今最大的犬类重测序项目,也是首次揭示藏獒这种世界上最古老和最凶猛的犬类的遗传多态性。

皇冠官网地址,有趣的是,这个拷贝数变异与之前研究认为来自于非现代人——丹尼索瓦人(Denisovan)的一个基因片段处于完全连锁不平衡。这意味着,如果藏族人群中与丹尼索瓦人高度相似的基因片段果真来自丹尼索瓦人的贡献,那么这个藏族特异的拷贝数缺失可能也来自于丹尼索瓦人的贡献。但是这个藏族特异的拷贝数变异并不存在于丹尼索瓦人的基因组中。这个发现对之前研究的结论提出了疑问,也使得目前所理解的现代人祖先与非现代人祖先之间的基因交流格局和适应性进化机制变得更加复杂。

在将这一基因与目前已知的人类基因组序列进行对比后,研究人员找到了该基因的源头——已经灭绝的丹尼索瓦人。藏族人的EPAS1基因几乎与丹尼索瓦人的EPAS1一模一样,只是这一源自丹尼索瓦人的基因,现在已成了藏族人的“专利”。

研究组在不同海拔犬类的基因组中鉴定到了高度分化的区域,其中包含的基因如EPAS1和HBB,在人类或其他动物中都与高原低氧的适应性有关。研究人员在高海拔犬类的EPAS1基因中发现了四个全新的氨基酸突变,其中一个发生在PAS结构域的一个高度保守的位点上。他们在更大的样本上验证了该突变,并通过与生理指标的关联分析发现其与血流阻力的降低有关。有趣的是,EPAS1也与藏族人群的高原适应性有关,但并未在人类中鉴定到EPAS1的编码区突变。

该工作由计算生物学所楼海一、陆艳,以及博士研究生鲁东胜、付睿卿、王晓骥、冯启迪等在研究员徐书华的指导下,与中科院昆明动物研究所、复旦大学、西藏民院、新疆医科大学、马来西亚UCSI大学、韩国加图立大学等多家单位的研究人员合作完成。该项工作得到了中国科学院B类战略性先导科技专项、国家自然科学基金委和上海市科学技术委员会等多项基金的资助,同时得到国家遗传与发育协同创新中心支持。

皇冠官网地址 1丹尼索瓦人的牙齿。图片来源:news.nationalgeographic.com

专家表示,研究结果表明高原犬类与高原人群在低氧适应方面存在协同进化,同时为研究EPAS1在这一适应过程中的作用提供了新的启示。

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这项研究具有的惊人意义在于人们对丹尼索瓦人几乎一无所知:目前人们找到的已知属于这一人种的化石,仅有一节指骨、一节脚趾以及两颗牙齿。正是由于对这些化石所携带的基因进行测序,科学家确定了这一早已灭绝人种的存在,并解密了他们的全基因组。此前,科学家就已经发现属于丹尼索瓦人的基因仍然在一些现代人体内延续,太平洋岛国马来西亚的居民携带5%-7%的丹尼索瓦人基因,生活在东亚部分人群则携带更少数量的丹尼索瓦人基因。而现在我们知道,丹尼索瓦人的一些非常有用的基因,延续到了藏族人身上。

《中国科学报》 (2014-04-24 第1版 要闻)

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